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La Sindrome di Mowat-Wilson

COS’È LA SINDROME DI MOWAT-WILSON?

La sindrome di Mowat-Wilson (MWS) è una rara condizione genetica caratterizzata da un fenotipo cranio-facciale tipico, disabilità intellettiva da moderata a severa, epilessia e anomalie congenite multiple di vario tipo compresi malattia di Hirschsprung (HSCR), anomalie genitourinarie, in particolare ipospadia nei maschi, cardiopatie congenite, agenesia del corpo calloso e anomalie oculari.
È stata descritta per la prima volta nel 1998 da due medici australiani, David Mowat e Meredith Wilson e il gene responsabile della condizione, denominato ZEB2, è stato scoperto nel 2001 contemporaneamente da Cacheux in Francia e Wakamatsu in Giappone.
La prevalenza è ancora sconosciuta, ma sono stati descritti in tutto il mondo oltre 200 pazienti affetti. E’ probabile tuttavia che sia sottodiagnosticata, soprattutto nei pazienti senza malattia di Hirschsprung. Diversi soggetti, infatti, possono non essere riconosciuti nell’infanzia o in alcuni casi fino all’età adulta.
La sindrome di Mowat-Wilson è causata da una mutazione o delezione nel gene Zinc finger homeobox 1 B (ZEB2). Al momento attuale sono state descritte oltre 100 differenti delezioni/mutazioni.

INFORMAZIONI CLINICHE GENERALI

È stato da più parti riportato che le caratteristiche cliniche del volto sono tipiche, ma è anche vero che non sono sempre facilmente riconoscibili, se non da genetisti/neonatologi/pediatri/neuropsichiatri esperti. Talvolta è il semplice aspetto del viso, la “gestalt”, il “colpo d’occhio” che indirizza il sospetto diagnostico.
Gli studi sulla correlazione genotipo-fenotipo mostrano che la “gestalt” e il ritardo dello sviluppo psicomotorio sono caratteristiche cliniche costanti, mentre le anomalie malformative sono varie. La “gestalt” è particolarmente importante per la diagnosi clinica iniziale; infatti la malattia di Hirschsprung, quando è presente, è importante per il sospetto diagnostico, ma non è una caratteristica costante. I sintomi compaiono spesso, ma non sempre, poco dopo la nascita con ostruzione intestinale o stipsi ostinata. Le forme più lievi di malattia di Hirschsprung possono non essere riconosciute, e quindi non diagnosticate, in età infantile.
Sono frequenti anche le anomalie genitourinarie, in particolare l’ipospadia nei maschi.
Possono essere presenti cardiopatie congenite di vario tipo, strabismo o altre anomalie oculari, piede piatto o altre anomalie scheletriche.
Le tappe dello sviluppo psicomotorio sono di regola ritardate. Una disabilità intellettiva da moderata a severa è usuale; il linguaggio è spesso ritardato o assente, ma la comprensione di solito è molto migliore, per cui molti bambini utilizzano con successo metodi di comunicazione aumentativa (CAA). Le crisi convulsive sono molto frequenti e possono essere difficili da controllare nell’infanzia, ma tendono ad avere un’evoluzione favorevole e non sono di solito un problema maggiore nell’età adulta.
Le indagini neuroradiologiche possono talvolta dimostrare l’agenesia completa o parziale del corpo calloso, una struttura che connette i 2 emisferi cerebrali.
È frequente anche la bassa statura, anche se diversi soggetti hanno una statura normale.
La diagnosi clinica deve essere confermata dall’analisi molecolare del gene ZEB2 (analisi di FISH, sequenziamento, MLPA), da eseguire presso Centri altamente specializzati.
È necessaria la diagnosi differenziale con altre condizioni associate alla malattia di Hirschsprung, come la sindrome di Goldberg-Shprintzen e con altre patologie che comportano grave compromissione del linguaggio e personalità allegra, come la sindrome di Angelman.

CARATTERISTICHE CLINICHE DEL VOLTO

  • faccia squadrata (infanzia) e allunga (adolescenza)
  • fronte alta
  • sopracciglia ampie medialmente sparse (divaricate al centro)
  • occhi infossati e grandi, spalancati e distanziati (ipertelorismo)
  • lobi delle orecchie sollevati con una depressione centrale
  • mento triangolare (prominente ma stretto)
  • naso relativamente piccolo (infanzia) e prominente, con la punta arrotondata e la parte tra
  • narici sporgente (columella)
  • bocca aperta con il labbro superiore a forma di “M”
  • labbro inferiore pieno o estroflesso
  • palato ogivale
  • mento sporgente a forma di triangolo appuntito

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PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE RECENTI

22 marzo 2018

Anesthesia in Mowat-Wilson syndrome information on 11 Italian patiens

Marianna Spunton, Livia Garavelli, Paola Cerutti Mainardi, Uta Emmig, Enrico Finale, Andrea Guala…

04 gennaio 2018

MOWAT-WILSON Genotype-Phenotype Genetics in Medicine 2018
Supplementary file S1 S2 Tables

MOWAT-WILSON genotipo e fenotipo; raccomandazioni per il follow-up assistenziale
File supplementare S1 S2 Tabella

Ivan Ivanovski, Stefano Giuseppe Caraffi, Livia Garavelli, …..

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Le cause della Sindrome di Mowat-Wilson

QUAL’È LA CAUSA DELLA SINDROME DI MOWAT-WILSON?
QUAL’È IL RISCHIO DI RICORRENZA PER UNA COPPIA CHE HA GIÀ UN BAMBINO AFFETTO?

La sindrome di Mowat-Wilson è causata da una alterazione genetica (delezione o mutazione) in un gene denominato Zinc finger homeobox 1 B (ZEB2), localizzato sul braccio lungo del cromosoma 2, in posizione 2q22. Queste alterazioni portano ad una perdita di funzione di una copia del gene.

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L’alterazione genetica è quasi sempre sporadica, il che significa che in quasi tutti i casi è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo per quel bambino soltanto, e pertanto nessun altro membro della famiglia sarà affetto. Il rischio di ricorrenza della patologia, cioè il rischio che si ripresenti in un altro figlio della stessa coppia di genitori, è pertanto in genere basso, intorno al 2%, sempre che sia stato escluso uno sbilancio cromosomico che deriva da una traslocazione bilanciata in uno dei 2 genitori. Data la complessità dell’argomento è opportuno pertanto che ogni famiglia richieda una consulenza genetica con lo specialista genetista per discutere i risultati del test genetico.

Sono stati peraltro descritti rari casi di ricorrenza in fratelli; questo può raramente avvenire quando un genitore ha una piccola popolazione di cellule nell’ovaio o nel testicolo con la mutazione che causa la sindrome di Mowat-Wilson. Questo fenomeno, ben noto in un ampio range di condizioni genetiche, è denominato mosaicismo germinale. La diagnosi prenatale può essere proponibile alle famiglie a rischio e deve essere ben discussa con lo specialista genetista.

CHI È AFFETTO DALLA SINDROME DI MOWAT-WILSON?

La Sindrome di Mowat-Wilson colpisce sia i maschi che le femmine.
Poiché è stata identificata clinicamente solo di recente e non sempre viene diagnosticata, la stima del numero di bambini nati con la MWS è approssimativa: 1 su 50.000-100.000 nascite.
La Sindrome di Mowat-Wilson è stata descritta in molti paesi ed etnie diversi in tutto il Mondo.

Diagnosi

La Sindrome di Mowat-Wilson di solito è diagnosticata durante l’infanzia. La diagnosi si basa su un’approfondita valutazione clinica, l’identificazione delle caratteristiche fisiche e l’aspetto del viso e le informazioni rilevate da una varietà di test specializzati. Molte di queste caratteristiche diventano più evidenti con il tempo e quindi la diagnosi è più facile da fare in individui più adulti.
Verifiche aprofondite possono includere tecniche di imaging come la tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) del cervello, ecografia renale o ecografia cardiaca.
I test per le anomalie cromosomiche standard è di solito effettuato nella Sindrome di Mowat-Wilson per escludere un riarrangiamento cromosomico che coinvolga il cromosoma 2q22. La diagnosi clinica può essere confermata mediante un test genetico (DNA) utilizzando varie tecniche per rilevare piccoli o grandi cambiamenti nel gene ZEB2. Una mutazione nel gene ZEB2 è riscontrata in quasi tutti i bambini diagnosticati per la Sindrome di Mowat-Wilson da un medico esperto.
La diagnosi clinica deve essere confermata dall’analisi molecolare del gene ZEB2 (analisi di FISH, sequenziamento, MLPA), da eseguire presso Centri altamente specializzati.
È necessaria la diagnosi differenziale con altre condizioni associate alla malattia di Hirschsprung, come la sindrome di Goldberg-Shprintzen e con altre patologie che comportano grave compromissione del linguaggio e personalità allegra, come la sindrome di Angelman.

Terapia

ESISTE UN TRATTAMENTO PER LA SINDROME DI MOWAT-WILSON?

La frequente presenza di anomalie congenite e convulsioni richiede indagini cliniche, anche strumentali, precoci con intervento di neonatologi, pediatri, genetisti, chirurghi infantili, neuropsichiatri infantili e altri specialisti, con approccio di tipo multidisciplinare.
La presenza di malattia di Hirschsprung di solito comporta un intervento chirurgico per risolvere l’ostruzione intestinale.
Lo sviluppo psicomotorio è ritardato in tutti i pazienti, pertanto la terapia riabilitativa dovrebbe essere iniziata appena possibile.
In alcuni casi le convulsioni sono state di difficile trattamento in età infantile, ma tendono ad avere un’evoluzione favorevole nell’adolescenza o nell’età adulta, anche se i dati sono difficili da interpretare per il numero molto esiguo di pazienti in età adulta.

TEST GENETICO

Il test genetico è disponibile per la Sindrome di Mowat-Wilson in una serie di laboratori in tutto il mondo e di solito è organizzato da un genetista clinico.
Contattare un servizio di consulenza genetica per le informazioni più appropriate ed accurate, per discutere le opzioni specifiche e porre domande.

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