Associazione Italiana Mowat Wilson

e affiliata a

Home

L'associazione

Che cos'è la sindrome di Mowat Wilson?

La sindrome di Mowat-Wilson (MWS) è una rara condizione genetica caratterizzata da un fenotipo cranio-facciale tipico, deficit cognitivo da moderato a severo, epilessia e anomalie congenite multiple di vario tipo compresi malattia di Hirschsprung (HSCR), anomalie genitourinarie, in particolare ipospadia nei maschi, cardiopatie congenite, agenesia del corpo calloso e anomalie oculari.
La prevalenza è ancora sconosciuta, ma sono stati descritti in tutto il mondo circa 200 pazienti affetti. È probabile tuttavia che sia sottodiagnosticata, soprattutto nei pazienti senza malattia di Hirschsprung. Diversi soggetti, infatti, possono non essere riconosciuti nell’infanzia o in alcuni casi fino all’età adulta.
La sindrome di Mowat-Wilson è causata da una mutazione o delezione nel gene Zinc finger homeobox 1 B (ZEB2). Al momento attuale sono state descritte oltre 100 differenti delezioni/mutazioni.

Informazioni cliniche generali

È stato da più parti riportato che le caratteristiche cliniche del volto sono tipiche, ma è anche vero che non sono sempre facilmente riconoscibili, se non da genetisti/neonatologi/pediatri/neuropsichiatri esperti. Talvolta è il semplice aspetto del viso, la “gestalt”, il “colpo d’occhio” che indirizza il sospetto diagnostico. Gli studi sulla correlazione genotipo-fenotipo mostrano che la “gestalt” e il ritardo dello sviluppo psicomotorio sono caratteristiche cliniche costanti, mentre le anomalie malformative sono varie. La “gestalt” è particolarmente importante per la diagnosi clinica iniziale; infatti la malattia di Hirschsprung, quando è presente, è importante per il sospetto diagnostico, ma non è una caratteristica costante.
I sintomi compaiono spesso, ma non sempre, poco dopo la nascita con ostruzione intestinale o stipsi ostinata. Le forme più lievi di malattia di Hirschsprung possono non essere riconosciute, e quindi non diagnosticate, in età infantile. Sono frequenti anche le anomalie genitourinarie, in particolare l’ipospadia nei maschi.
Possono essere presenti cardiopatie congenite di vario tipo, strabismo o altre anomalie oculari, piede piatto o altre anomalie scheletriche. Le tappe dello sviluppo psicomotorio sono di regola ritardate. Un ritardo cognitivo da moderato a severo è usuale; il linguaggio è spesso ritardato o assente, ma la comprensione di solito è molto migliore, per cui molti bambini utilizzano con successo metodi di comunicazione facilitata. Le crisi convulsive sono molto frequenti e possono essere difficili da controllare nell’infanzia, ma tendono ad avere un’evoluzione favorevole e non sono di solito un problema maggiore nell’età adulta. Le indagini neuroradiologiche possono talvolta dimostrare l’agenesia completa o parziale del corpo calloso, una struttura che connette i 2 emisferi cerebrali.
È frequente anche la bassa statura, anche se diversi soggetti hanno una statura normale. La diagnosi clinica deve essere confermata dall’analisi molecolare del gene ZEB2 (analisi di FISH, sequenziamento, MLPA), da eseguire presso Centri altamente specializzati.
È necessaria la diagnosi differenziale con altre condizioni associate alla malattia di Hirschsprung, come la sindrome di Goldberg-Shprintzen e con altre patologie che comportano grave compromissione del linguaggio e personalità allegra, come la sindrome di Angelman.

Qual'è la causa della sindrome di Mowat Wilson? Qual'è il rischio di ricorrenza per una coppia che ha già un bambino affetto?

La sindrome di Mowat-Wilson è causata da una alterazione genetica (delezione o mutazione) in un gene denominato Zinc finger homeobox 1 B (ZEB2), localizzato sul braccio lungo del cromosoma 2, in posizione 2q22. Queste alterazioni portano ad una perdita di funzione di una copia del gene. L’alterazione genetica è quasi sempre sporadica, il che significa che in quasi tutti i casi è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo per quel bambino soltanto, e pertanto nessun altro membro della famiglia sarà affetto. Il rischio di ricorrenza della patologia, cioè il rischio che si ripresenti in un altro figlio della stessa coppia di genitori, è pertanto basso, intorno al 2%. Sono stati peraltro descritti rari casi di ricorrenza in fratelli; questo può raramente avvenire quando un genitore ha una piccola popolazione di cellule nell’ovaio o nel testicolo con la mutazione che causa la sindrome di Mowat-Wilson. Questo fenomeno, ben noto in un ampio range di condizioni genetiche, è denominato mosaicismo germinale. La diagnosi prenatale può essere proponibile alle famiglie a rischio e deve essere ben discussa con lo specialista genetista.

Esiste un trattamento per la sindrome di Mowat Wilson?

La frequente presenza di anomalie congenite e convulsioni richiede indagini cliniche, anche strumentali, precoci con intervento di neonatologi, pediatri, genetisti, chirurghi infantili, neuropsichiatri infantili e altri specialisti, con approccio di tipo multidisciplinare.
La presenza di malattia di Hirschsprung di solito comporta un intervento chirurgico per risolvere l’ostruzione intestinale.
Lo sviluppo psicomotorio è ritardato in tutti i pazienti, pertanto la terapia riabilitativa dovrebbe essere iniziata appena possibile.
In alcuni casi le convulsioni sono state di difficile trattamento in età infantile, ma tendono ad avere un’evoluzione favorevole nell’adolescenza o nell’età adulta.

Bibliografia

Adam MP, Schelley S, Gallagher R, Brady AN, Barr K, Blumberg B, Shieh JTC, Graham J, Slavotinek A, Martin M, Keppler-Noreuil K, Storm AL, Hudgins L. 2006. Clinical features and management issues in Mowat-Wilson syndrome. Am J Med Genet 140A:2730-2741.

Adam MP, Bean LJH, Ranger Miller V. Mowat-Wilson sindrome. Genereviews www.genetests.org

Adam M, Justice AN, Bean LJH, Fernhoff PM Mowat-Wilson syndrome with craniosynostosis. 2008. Am J Med Genet 146A:245-246.

Amiel J, Espinosa-Parrilla Y, Steffann J, Pelet A, Gosset P, Choiset A, Tanaka H, Prieur M, Vekemans M, Munnich A, Lyonnet S. 2001. Large scale deletions and SMADIP1 truncating mutations in syndromic Hirschsprung disease with involvement of midline structures. Am J Hum Genet 69: 1370-1377.

Cacheux V, Dastot-Le Moal F, Kääriäinen H, Bondurand N, Rintala R, Boissier B, Wilson M, Mowat D, Goossens M. 2001. Loss-of-function mutations in SIP1 Smad interacting protein 1 results in a syndromic Hirschsprung disease. Hum Mol Genet 10: 1503-1510.

Cecconi M, Forzano F, Garavelli L, Pantaleoni C, Grasso M, Dagna Bricarelli F, Perroni L, Di Maria E, Faravelli F Recurrence of Mowat-Wilson sindrome in siblings with novel mutation of the ZEB2 gene Am J Med Genet A. Dec 1;146A(23):3095-9, 2008.

Cerruti-Mainardi P, Garavelli L, Pastore G, Virdis R, Pedori S, Godi M, Provera S, Rauch A, Zweier C, Castronovo C, Zollino M, Banchini G, Bernasconi S, Neri G: Mowat-Wilson syndrome and mutation in the Zinc Finger Homeo Box 1B Gene: a new syndrome probably under-diagnosed. Italian J Pediatr 2005, 31:116-125.

Cerruti- Mainardi P, Pastore G, Zweier C, Rauch A. 2004. Mowat-Wilson sindrome and mutation in the zinc finger homeo box 1B gene: a well defined clinical entity J Med Genet 41:e16(http://www.jmedgenet.com/cgi/content/full/41/2/e16) doi: 10.1136/img2003.009548

Cerruti-Mainardi P, Garavelli L, Pastore G, Virdis R, Pedori S, Godi M, Provera S, Rauch A, Zweier C, Castronovo C, Zollino M, Banchini G, Bernasconi S, Neri G. 2005. Mowat-Wilson syndrome and mutation in the Zinc Finger Homeo Box 1B Gene: a new syndrome probably under-diagnosed. Italian J Pediatr 31:116-125.

Dastot-Le Moal F, Wilson M, Mowat D, Collot N, Niel F, Goosens M. 2007. ZFHX1B mutations in patients with Mowat-Wilson syndrome. Hum Mutat 0:1-9.

Garavelli L, Donadio A, Zanacca C, Della Giustina E, Bertani G, Albertini G, Zollino M, Rauch A, Banchini G, Neri G. 2003.Hirschsprung disease, mental retardation, characteristic facial features and mutation in the gene ZFHX1B (SIP1): confirmation of the Mowat-Wilson syndrome. Am J Med Genet 116A:385-388.

Garavelli L, Cerruti-Mainardi P, Virdis R, Pedori S, Pastore G, Godi M, Provera S, Rauch A, Zweier C, Zollino M, Banchini G, Neri G, Bernasconi S. 2005. Genitourinary anomalies are frequent in Mowat-Wilson sindrome with deletion/mutation in ZFHX1B (SIP1): report of 3 italian cases with hypospadias and review. Hormone Research 63 (4): 187-192.

L. Garavelli , M. Zollino , P. Cerruti Mainardi , F. Gurrieri , F. Rivieri , F. Soli , R. Verri , E. Albertini , E. Favaron , M. Zignani , D. Orteschi , P. Bianchi , F. Faravelli, F. Forzano , M. Seri , A. Wischemeijer , D.Turchetti , E. Pompilii , M.Gnoli , G.Cocchi , E.Mazzanti , R.Bergamaschi , D. De Brasi , M.P. Sperandeo , F. Mari , V. Uliana R. Mostardini , M. Cecconi , M Grasso, S. Sassi , G. Sebastio , A.Renieri , M. Silengo , S. Bernasconi , N. Wakamatsu , And G.Neri Mowat-Wilson Syndrome: Facial Phenotype Changing With Age In 19 Italian Patients and review of the literature Am J Med Genet 149A(3):417-26, 2009

Gregory-Evans CY, Vieira H, Dalton R, Adams GG, Sal A, Gregory-Evans K. 2004. Ocular coloboma and high myopia with Hirschsprung disease associated a novel ZFHX1B missense mutation and trisomy 21. Am J Med Genet 131:86-90.

Heinritz W, Zweier C, Froster UG, Strenge S, Kujat A, Syrbe S, Rauch A, Schuster V. 2006. A missense mutation in the ZFHX1B gene associated with an atypical Mowat-Wilson syndrome phenotype. Am J Med Genet 140A:1223-1227.

Hoffer MJV, Hilhorst-Hofstee Y, Knijnenburg J, Hansson KB, Engelberts AC, Laan LAEM, Bakker E, Rosenberg C. 2007. A 6 Mb deletion in band 2q22 due to a complex chromosome rearrangement associated with severe psychomotor retardation, microcephaly and distinctive dysmorphic facial features. Eur J Med Genet 50:149-154.

Horn D, Weschke B, Zweier C, Rauch A. 2004. Facial phenotype allows diagnosis of Mowat-Wilson syndrome in the absence of Hirschsprung disease. Am J Med Genet 124A:102-4

Ishihara N, Yamada K, Yamada Y, Miura K, Kato J, Kuwabara N, Hara Y, Kabayashi Y, Hoshino K, Nomura Y, Mimaki M, Ohya K, Matsushima M, Nitta H, Tanaka K, Segawa M, Ohki T, Ezoe T, Kumagai T, Onuma A, Kurada T, Yoneda M, Yamanaka T, Saeki M, Segawa M, Saji T, Nagaya M, Wakamatsu N. 2004. Clinical and molecular analysis of Mowat-Wilson syndrome associated with ZFH1B mutations and deletions at 2q22-24.1 J Med Genet 41:387-393.

Kääriäinen H, Wallgren-Pettersson C, Clarke A, Pihko H, Taskinen H, Rintala R. 2001. Hirschsprung disease, mental retardation and dysmorphic facial features in five unrelated children. Clin Dysmorphol 10: 157-163.

Lurie IW, Supovitz KR, Rosenblum-Vos LS, Wulfsberg EA. 1994. Phenotypic variability of del(2)(q22-q23): report of a case and review of the literature. Genet Counsel 5: 11-14.

McGaughran J, Sinnott S, Dastot-Le Moal F, Wilson M, Mowat D, Sutton B, Goossens. 2005. Recurrence of Mowat-Wilson syndrome in siblings with the same proven mutation. Am J Med Genet 137A:302-304.

Mowat DR, Croaker GDH, Cass DT, Kerr BA, Chaitow J, Adès LC, Chia NL, Wilson M. 1998. Hirschsprung disease, microcephaly, mental retardation, and characteristic facial features: delineation of a new syndrome and identification of a locus at chromosome 2q22-q23. J Med Genet 35: 617-623.

Mowat DR, Wilson MJ, Goossens M. 2003. Mowat-Wilson syndrome. J Med Genet 40: 305-310.

Nagaya M, Kato J, Niimi N. 2002. Clinical features of a form of Hirschsprung’s disease caused by a novel genetic abnormality. J Pediatr Surg 37: 1117-1122.

Ohtsuka M, Oguni H, Ito Y, Nakayama T, Matsuo M, Osawa M, Saito K, Yamada Y, Wakamatsu N. 2008. Mowat-Wilson Syndrome Affecting 3 Siblings. J Child Neurol, 10.1177/0883073807309231 [doi] PST – aheadofprint Electronic Database Information: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/

Rauch A, Schellmoser S, Kraus C, Dörr HG, Trautmann U, Altherr MR, Pfeiffer RA, Reis A. 2001. First known microdeletion within the Wolf-Hirschhorn-syndrome critical region refines genotype-phenotype correlation. Am J Med Genet 99:338-42.

Sasongko TH, Hamim A, Gunadi S, Lee MJ, Koterazawa K, Nishio H. 2007. Nonsense mutations of the ZFHX1B gene in two Japanese girls with Mowat-Wilson syndrome. Kobe J Med Sci 53(4):152-62.

Sasso A, Paucic-Kirincic E, Kamber-Makek S, Sindicic N, Brajnovic-Zaputovic S, Brajenovic-Milic B. 2008. Mowat-Wilson syndrome:the clinical report with the novel mutation in ZFHX1B (exon 8:c.2372delC;p.T791fsX816) Childs Nerv Syst DOI 10.1007/s00381-007-0557-5

Silengo M, Ferrero GB, Cortese MG, Canavese F, D’Alonzo G, Papalia F. 2003. Pachygyria and cerebellar hypoplasia in Goldberg-Shprintzen syndrome. Am J Med Genet 118A: 388-390.

Silengo M, Ferrero GB, Wakamatsu.. 2004. Pachygyria and cerebellar hypoplasia in a patient with a 2q22-q23 deletion that includes the ZFHX1B gene. Am J Med Genet 127A: 109.

Strenge S, Heinritz w, Zweier C, Rauch A, Rolle U, Merkenschlanger A, Froster UG. 2007. Pulmonary artery sling and congenital tracheal stenosis in another patient with Mowat-Wilson syndrome. Am J Med Genet 143(13):1528-30.

Sztriha L, Espinosa-Parrilla Y, Gururaj A, Amiel J, Lyonnet S, Gerarni S, Johansen JG. 2003. Frameshift mutation of the Zinc Finger Homeo Box 1 B gene in syndromic corpus callosum agenesis (Mowat-Wilson syndrome). Neuropediatrics 34: 322-235.

Yamada K, Yamada Y, Nomura N, Miura K, Wakako R, Hayakawa C, Matsumoto A, KUmagai T, Yoshimura I, Miyazaki S, Kato K, Sonta S, Ono H, Yamanaka T, Nagaya N, Wakamatsu N. 2001. Nonsense and frameshift mutations in ZFHX1B, encoding Smad interacting protein 1, cause a complex developmental disorder with a great variety of clinical features. Am J Hum Genet 69: 1178-1185.

Yoneda M, Fujita T, Yamada Y, Yamada K, Fujii A, Inagaki T, Nakagawa H, Shimada A, Kishikawa M, Nagaya M, Azuma T, Kuriyama M, Wakamatsu N. 2002. Late infantile Hirschsprung disease-mental retardation syndrome with a 3-bp deletion in ZFHX1B. Neurology 59:1637-40.

Wakamatsu N, Yasukazu Y, Kenichiro Y, Takao O, Nomura N, Taniguchi H, Kitoh H, Mutoh N, Yamanaka T, Mushiake K, Kato K, Sonta S, Nagaya M. 2001. Mutations in SIP1, encoding Smad interacting protein-1, cause a form of Hirschsprung disease. Nat Genet 27: 369-370.

Wilson M, Mowat D, Dastot-LeMood F. 2003. Further delineation of the phenotype associated with heterozygous mutation in ZFHX1B. Am J Med Genet 119A: 257-265.

Zweier C, Albrecht B, Mitulla B, Behrens R, Beese M, Gillessen-Kaesbach G, Rott HD, Rauch A. 2002. "Mowat-Wilson” Syndrome with and without Hirschsprung Disease is a distinct, recognizable Multiple Congenital Anomalies-Mental Retardation Syndrome caused by Mutations in the Zinc finger homeobox 1 B gene (ZFHX1B). Am J Med Genet 108 (3):177-181.

Zweier C, Temple IK, Beemer F, Zackai E, Lerman-Sagie T, Weschke B, Anderson CE, Rauch A. 2003. Characterisation of deletions of the ZFHX1B region and genotype-phenotype analysis in Mowat-Wilson syndrome. J Med Genet 40:601-605.

Zweier C, Thiel CT, Dufke A, Crow YJ, Meinecke P, Suri M, Ala-Mello S, Beemer F, Bernasconi S, Bianchi P, Bier A, Devriendt K, Dimitrov B, Firth H, Gallagher RC, Garavelli L, Gillessen-Kaesbach G, Kääriäinen H, Karstens S, Mannhardt A, Mücke J, Kibaek M, Nylandsted Krogh L, Peippo M, Rittinger O, Schulz S, Schelley S, Temple K, Van der Knaap MS, Wheeler P, Yerushalmi B, Zenker M, Lowry RB Rauch A 2005. Clinical and Mutational Spectrum of Mowat-Wilson Sindrome. Eur J Med Genet 48: 97-111.

Zweier C, Horn D, Kraus C, Rauch A. 2006. Atypical ZFHX1B mutation associated with a mild Mowat-Wilson syndrome phenotype. Am J Med Genet 140A:869-872.